SAPHO综合征的确诊没有单一化验指标，主要依靠典型临床表现、影像学证据，并排除感染、肿瘤等其他疾病。医生会详细询问皮肤和骨关节症状，进行体格检查，并安排相关检查。
临床上，SAPHO综合征的核心表现包括滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎。皮肤方面常见掌跖脓疱病、严重痤疮或脓疱性银屑病；骨关节方面常见前胸壁疼痛，如胸锁关节、胸骨柄体交界处受累，也可累及脊柱、骶髂关节和长骨。影像学检查很重要：X线可显示骨肥厚和硬化，CT有助于观察骨炎和骨肥厚，MRI可发现早期骨髓水肿，骨扫描可显示特征性摄取增高。实验室检查中，血沉和C反应蛋白可升高，但类风湿因子、抗CCP抗体多不明显，HLA-B27阳性率也不高。
诊断时还需排除感染性骨髓炎、骨肿瘤转移、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、弥漫性特发性骨肥厚等。若骨病变不典型或怀疑感染、肿瘤，医生可能建议穿刺活检或病原学检查。皮肤科和影像科协作评估有助于提高诊断准确性。
目前多采用临床诊断思路：典型皮肤表现合并特征性骨关节影像，或特征性骨关节表现合并典型皮肤表现，并排除其他疾病。治疗药物如非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药或生物制剂等，需在风湿免疫科医生指导下应用，不应自行用药。
